Le vitamine nell

Lo zinco nell'infezione da HIV

Roberto Adamoli, Daniela Rigon
(tratto da Medicina Naturale di Settembre 2001 n° 5 (pp. 76-80)

La rilevanza dello zinco per il metabolismo umano è sottolineata dal fatto che nei mammiferi questo minerale traccia fa parte di oltre 200 enzimi. Negli animali carenze di zinco protratte per 30 giorni inducono una diminuzione del 30-80% (in funzione del grado di carenza) delle difese cellulo-mediate, di diidrotestosterone (DHT), delle difese antitumorali e della risposta mediata da anticorpi (Fernandes e al 1979; Fraker e al 1993 e 2000; Keen e al 1990). Nelle persone le carenze di zinco si possono manifestare attraverso diversi problemi di carattere metabolico e diverse disfunzioni, come una diminuzione dell'attività delle cellule natural killer, diminuzione delle risposta dei linfociti ai mitogeni, depressione dell'attività dell'ormone timico, deplezione di cellule T CD4+, diminuzione della produzione di citochine come interleuchina-1 (IL-1), IL-12, IFN-alfa, IFN-gamma e depressione delle concentrazioni seriche di albumina, prealbumina e transferrina (Patrick LND 2000). Lo zinco agisce inoltre sulle molecole di classe II del complesso maggiore di istocompatibilità (Driessen e al 1995). Carenze di zinco possono portare ad una produzione cronica di glucocorticoidi (Fraker e al 2000; DePasquale- Jardieu P e al 1979, 1980). E' stato inoltre osservato che carenze di zinco determinerebbero un'alterazione dell'equilibrio Th2/Th1, diminuendo la produzione di citochine Th1 come IL-2 e IFN-gamma (Prasad AS 2000). Lo Zinco ha attività antivirale diretta, o attraverso immunomodulazione, contro più di 40 virus (Patrick L. 2000). Infine, lo Zinco ha un ruolo nella modulazione degli zuccheri ematici, nelle funzioni tiroidee e delle gonadi, nella produzione di prolattina e ormone della ghiandola surrenale. Per ultimo, in diverse popolazioni di studio e in diverse situazioni patologiche, è stato dimostrato che lo zinco incrementa l'efficienza del sistema immunitario (Castillo-Duran e al 1987; Chiriciolo e al 1993; Golden e al 1981; Prasad e Cossack 1984).

PERSONE CON HIV E CARENZE DI ZINCO

Le persone con HIV manifestano una serie di sintomi che sono simili alla sintomatologia da carenza di zinco. Fra questi sintomi possiamo ricordare l'immunodeficienza, diarrea, ipogonadismo, ipospermia, peggioramento dell'appetito etc. In funzione delle popolazioni indagate e di altre variabili i reports sullo stato dello zinco in persone con HIV forniscono talvolta dati contrastati (Baum MK e al 2000; Patrick L 2000). Carenze di zinco in persone con HIV tossicodipendenti sono state associate a progressione della malattia e incremento del rischio di morte (Graham e al 1991; Baum e al 1997). Recentemente, in un gruppo di 106 persone con HIV e 29 persone sieronegative (89 uomini, 46 donne, età 35-57) coinvolte come controlli, è stata registrata fra le persone con HIV una forte carenza di zinco, risultata essere significativamente associata al numero dei CD4+ (Bodgen JD. E al 2000). Lai e al (2001) della Johns Hopkins University di Baltimora (USA) hanno condotto uno studio di coorte prospettico su 121 persone con HIV. Dopo una media di 3.3 anni di follow-up risultavano decedute 19 persone (16%) e, dopo aggiustamento dei dati per n° di CD4+, trattamento antiretrovirale etc è emerso che carenze di zinco e un rapporto rame/zinco >1 risultavano associati all'incremento della mortalità [rispettivamente: (rischio relativo (RR); Intervallo di confidenza 95% = 4.98, 1.30-19.00 e 8.28, 1.03-66.58]. Un'associazione negativa è emersa fra livelli plasmatici di zinco e mortalità (RR 0.94; CI 95%, 0.91-0.98). I livelli plasmatici di rame non sono risultati significativamente associati alla mortalità. La significatività dei dati è tale che gli autori ritengono che i livelli plasmatici di zinco e il rapporto zinco/rame possano essere utilizzati come fattori di previsione della sopravvivenza nelle persone con HIV (Lai H e al 2001). Dobbiamo inoltre ricordare che lo zinco inibisce il TNF (Tumor Necrosis Factor) (Flieger e al 1989); una citochina che risulta aumentata nelle persone con HIV e che è stata chiaramente associata alla progressione della malattia (Rosenberg e Fauci 1989). Ancora, la Cu-Zu-superossido dismutasi (Cu-Zn SOD) è un enzima zinco-dipendente essenziale nel sistema di difesa antiossidante. Carenze di Cu-Zn SOD possono compromettere la risposta antiossidante alla sovrapproduzione di radicali liberi e di perossidi lipidici caratteristica delle prime fasi dell'infezione; questo, quando lo stress ossidativo può stimolare la replicazione virale attraverso diversi meccanismi (Favier e al 1994). E' stato inoltre dimostrato in vitro che Cu-Zn SOD riduce la replicazione virale (Edeas e al 1996). Infine, bassi livelli di testosterone sono stati osservati in persone con HIV e queste carenze possono determinare impotenza, fatica e riduzione della massa muscolare. Lo zinco è fondamentale per la produzione di testosterone e una sua carenza può determinare o essere concausa dei problemi appena sopra ricordati (Lyons L 2000).Questi ed altri dati sperimentali sottolineano l'entità della questione zinco nelle persone con HIV. Detto questo, non tutti concordano sull'opportunità e sull'utilità della supplementazione con zinco in persone con HIV. Di seguito riportiamo i principali risultati sperimentali che alimentano detta questione.

CONTRO LO ZINCO

La ragione principale per cui viene sconsigliata la supplementazione con zinco è riconducibile al fatto che la proteina del nucleocapside di HIV p7 (p7NC) (Berthoux e al 1997) e la proteina di HIV Tat sono fortemente zinco-dipendenti e presentano un'alta affinità di legame con questo minerale (Frankel e al 1988; Huang e Wang 1996; Mely e al 1996). Queste due proteine sono fondamentali per la replicazione di HIV (Mely e al 1996). Una maggiore biodisponibilità di zinco potrebbe quindi indurre una maggiore replicazione virale e progressione della malattia. Inoltre, lo zinco migliora l'attività enzimatica dell'integrasi di HIV (Lee e al 1997). Quanto lo zinco sia indispensabile per HIV lo dimostra anche il fatto che una nuova classe di farmaci antiretrovirali fonda la propria azione proprio sulla eiezione dello zinco da HIV, sul privare dello zinco alcuni domini proteici di HIV. Gli zinc-finger prendono il nome dal modo come un limitato numero di amminoacidi lega ioni zinco e forma così un dominio proteico relativamente indipendente. Le proteine "zinc-finger" legano gli acidi nucleici e sono coinvolte nella regolazione dell'espressione genica come fattore trascrizionale, interagendo con gli elementi posti sui promoter o sugli enhancers. Il nucleocapside di HIV-1, e in generale quello dei retrovirus, sono caratterizzati dalla presenza di domini "zinc-finger". Le proteine zinc-finger di p7NC partecipano in diversi momenti alla replicazione di HIV-1, essendo indispensabili per la dimerizzazione e per il packaging. Sul versante delle strategie antivirali, dobbiamo considerare che il dominio di legame dello zinco è sensibile agli attacchi elettrofili (affinità per gli elettroni) da parte di composti determinati. La nuova classe di farmaci, attualmente in sperimentazione, fra cui l'azodicarbonamide (ADA) (Goebel Frank e al 2001), grazie a proprietà elettrofili determinano proprio un'eiezione di zinco dalla p7NC e il blocco della replicazione virale (Rice WG e al 1997;Huang M e al 1998). Questo gruppo di farmaci alimenta una certa speranza in quanto p7NC ha una bassa frequenza di mutazioni e potrebbero presentarsi meno problemi di farmacoresistenze; anche se non va scordato che i domini "zinc finger" non sono affatto esclusivi di HIV e andranno chiaramente indagati gli effetti secondari. Questi dati vanno completati osservando che, nel corso di uno studio che ha coinvolto persone con HIV, è stata segnalata una correlazione fra assunzione di zinco e una più veloce progressione della malattia e morte. Lo studio è stato realizzato a cavallo fra gli anni ottanta e novanta e ha coinvolto un gruppo di 281 persone con HIV in cui è stato osservando un aumento del rischio relativo di progressione dell'infezione (Tang e al 1993; 1996). In realtà, l'interpretazione dei dati di questa ricerca secondo alcuni è piuttosto difficile (Patrick L 2000) e, comunque, non si conoscono altre segnalazioni di analogo segno. Diverse altre ricerche non hanno riscontrato nulla di simile. Questo non deve comunque determinare una sottovalutazione del problema in quanto è noto che alti dosaggi di zinco sono immunosoppressivi. Infatti, in adulti in buona salute è stato osservato che, un'eccessiva assunzione di zinco (300 mg/die), compromette lo stato immunitario (Chandra 1985). Un eccessivo apporto di zinco può inoltre interferire con l'utilizzazione del ferro, le concentrazioni di colesterolo HDL e il funzionamento dei monociti (Fosmire 1990; Schlesinger e al 1993).
Relativamente al ruolo dello zinco nella replicazione virale appena sopra descritta alcuni ricercatori ritengono che la Tat e p7NC sarebbero già completamente sature di ioni zinco preesistenti e, conseguentemente, la supplementazioni con dosi fisiologiche di zinco apporterebbe i soli benefici alle difese immunitarie, fornendo all'organismo quello zinco di cui è carente (Mocchegiani e al 2000). In altre parole l'alta affinità verso lo zinco farebbe si che questo venga sottratto con una certa abilità da quello introdotto normalmente con la dieta e comunque biodisponibile. Questo processo sarebbe concausa, fra l'altro, della stessa carenza di zinco osservabile in persone con HIV e sarebbe confermato dal fatto che, una volta ottenuto un buon grado di inibizione di HIV, come in corso di HAART, alla diminuzione della carica virale si accompagna spesso un miglioramento dei valori dello zinco. Ma questo sarà valutato meglio in seguito.

A FAVORE DELLO ZINCO

All'inizio dell'articolo abbiamo già segnalato una serie di importanti funzioni dello zinco che non riprenderemo. Ci soffermiamo ora a considerare un aspetto specifico della carenza di zinco, ed in particolare al ruolo chiave che viene giocato dall'ormone timico timulina. Lo zinco è necessario all'attività biologica della timulina che a sua volta è indispensabile per la differenziazione e maturazione delle cellule CD4+ (Goldstein 1984). Esistono infatti due forme di timulina, quella attiva legata allo zinco (ZnFTS) e quella non legata allo zinco (FTS). Il rapporto fra la timulina totale (TT) e la timulina attiva (TA) è un buon marker per testare la carenza di zinco (TT/TA>2 = carenza; TT/TA<2 = carenza lieve) (Fabris e al 1984). Nelle persone con carenze di zinco e, fra queste, anche le persone con HIV allo stadio III e IV, sono frequenti valori del rapporto TT/TA > 2 e questo dato suggerisce che la carenza di timulina non sia dovuta a fattori intrinseci, ma possa invece dipendere in larga parte dalla carenza di zinco biodisponibile che possa saturare le molecole di timulina prodotte (Fabris e al 1984; Mocchegiani e al 2000). Nelle persone con HIV in fase IV è comune la deplezione dei CD4+ e una maggiore frequenza di malattie opportunistiche. Se si considerano unitariamente le carenze di zinco e di timulina, con la deplezione di CD4+ e la recrudescenza delle malattie opportunistiche, risulta chiara la possibile connessione fra zinco, immunità e malattie opportunistiche nelle persone con HIV. Venendo ora alle ricerche cliniche dobbiamo segnalare che numerose pubblicazioni sono state presentate nel corso di conferenze internazionali riportando risultati positivi (vedi Myers C 1997a, 1997b; 2000). Un piccolo studio su bimbi con HIV (13 bambini, età media 6 anni; 69% con carenze di zinco) supplementati con 1.8-2.2 mg/kg/die per 3-4 settimane ha portato alla normalizzazione dei livelli serici di zinco in 6 bimbi e incremento dei CD4 in due (Reich EN e al 1994). In un'altro piccolo studio realizzato presso l'Università di Miami (USA) è stata confrontata la situazione di 9 persone con HIV carenti di zinco (Zn<0.75 microgrammi/ml) e 5 persone, sempre carenti di zinco, ma a cui sono stati somministrato15 mg/die di zinco elementare per 18 mesi. Dopo 18 mesi i livelli plasmatici di zinco si erano normalizzati in tutti le persone supplementate. Il 25% delle persone supplementate presentava una deplezione di CD4; mentre nel gruppo senza supplementazione questo era capitato al 65% delle persone, con diminuzione di oltre 100 CD4/mm3 (Campa e al 1998). Da ricerche condotte dall'equipe del dr. Mocchegiani del "Centro di Immunologia, Dipartimento di Ricerca" dell'INRCA di Ancona è emerso che nelle persone con HIV in stadio III-IV trattate con AZT (zidovudita) la somministrazione di zinco (45 mg Zn2+/die) stabilizza il peso corporeo, incrementa i CD4, riduce markers per alcune malattie opportunistiche come Pneumocystis carinii e Candida e ripristina corretti valori del rapporto TT/AT (Moccheggiani e al 1995). Altre ricerche, che hanno utilizzato simili dosaggi (135 mg di zinco gluconato/die per 15 giorni, corrispondenti a 40 mg di Zn2+/die) in persone con HIV, hanno registrato un recupero di efficienza del sistema immunitario in termini di CD4 e altri parametri (Zazzo e al 1989). Atri risultati positivi sono stati ottenuti relativamente ad una maggiore sopravvivenza (Baum e al 1995) e all'incremento del peso corporeo (Isa e al 1992). Ai dosaggi appena sopra indicati non sono emersi effetti tossici o immunosoppressivi. Dobbiamo però tener presente che questi dati sono stati ottenuti durante ricerche in monoterapia o in combinazione con AZT; mentre attualmente la terapia HAART determina nelle persone con HIV responders, non solo un radicale contenimento della replicazione virale, ma anche un quadro immunitario complessivamente diverso. Nel corso di una ricerca che ha coinvolto persone con HIV trattate con HAART è merso che i valori dello zinco e l'HIV-RNA o i CD4+ sono inversamente correlati (rispettivamente r=0.57 e r=0.72) e la supplementazione per un mese con zinco (12 mg Zn2+/die) riduce il punteggio inerente al rischio relativo rispetto CD4+ e valori dello zinco (Mocchegiani E e al 1999a). Dobbiamo infine considerare che il trattamento con HAART ha determinato un incremento di CD4+, ma anche dello zinco (Mellors e al 1996; Rousseau MC e al 2000) ed è stata riscontrata (sempre in persone in trattamento HAART) una correlazione inversa fra CD4+ e HIV-RNA (r=-0.79, p<0.01), ma anche fra valori dello zinco e HIV-RNA (r=-0.73, p<0.01). Questo fatto, secondo Moccheggiani e al (2000), può indicare che la riduzione delle infezioni opportunistiche in pazienti in trattamento HAART possa essere dovuta, oltre all'azione antivirale, anche alla maggiore disponibilità di zinco. In uno studio recentemente realizzato presso la "Divisione di Malattie Infettive e Clinica Immunologica" dell'Università di Ulm (Germania) su 79 persone con HIV è emerso che la mediana dei livelli serici di zinco era entro i limiti normali (12.5 micromol/L) ma, nel 23% delle persone, era evidente una carenza di zinco. La diminuzione dei livelli serici di zinco è risultata associata a bassi valori della conta dei CD4, elevata carica virale e incremento della neopterina e dei livelli di IGA. In accordo con le attuali linee guida la maggior parte dei pazienti riceveva trattamento con HAART. Gli autori della ricerca concludono rilevando che anche in epoca di HAART le carenze di zinco possono assumere una rilevante importanza e che la supplementazione di zinco, nelle persone con HIV carenti, potrebbe ottimizzare la strategia terapeutica (Wellinghausen N e al 2000)

LE DOSI RACCOMANDATE

In considerazione dei risultati degli studi in persone con HIV, dei dati tossicologici e degli effetti delle alte dosi in letteratura vengono consigliati dosaggi compresi fra 25-75 mg per giorno, e più precisamente 50-75 mg/die di zinco picolinato per gli uomini e 40-60 mg/die per le donne (Lyons L 2000). Studi italiani suggeriscono 45 mg/die di Zn2+ (Mocchegiani e al 2000). Nonostante alcuni studi ed equipe siano arrivate a consigliare anche 150 mg/die c'è un generale consenso nel ritenere che non si debba comunque superare un dosaggio di 100 mg/die, oltre il quale possono manifestarsi effetti non desiderati e contrari rispetto gli obiettivi terapeutici. In considerazione del rapporto fra zinco e rame chi assume supplementi di zinco dovrebbe farlo unitamente ad una integrazione di rame (2-4 mg/die). Dal momento che i livelli serici di zinco e rame sono influenzati dalla presenza di metallotioneina, composta per il 30% da cisteina normalmente carente nelle persone con HIV, viene consigliato di associare la supplementazione con N-acetil-cisteina (Myers C 1997a, 1997b; Lyons L. 2000).

ASSIMILAZIONE DELLO ZINCO

Esiste una vera e propria omeostasi dello zinco che viene assimilato ed escreto a livello del sistema gastrointestinale in funzione di diverse variabili. Esiste inoltre una relazione inversa fra la percentuale di zinco assimilata e quella presente nella dieta (Krebs NF 2000). Se vengono assunte 40 micromol di zinco ne vengono assorbiti il 73±10%, mentre se ne vengono assunte 200 il 46±13%. Inoltre, diversi fattori (oltre alla dose assunta) possono compromettere l'assimilazione di zinco. Fra quelli correlati alla dieta ricordiamo i fitati contenuti nei cereali, grano, riso (etc) che hanno un effetto negativo sull'assimilazione dello zinco. Anche il ferro e il cadmio possono inibire l'assimilazione di zinco, mentre le proteine delle farine e alcuni amminoacidi (istidina e metionina ad esempio) sono conosciuti per migliorare l'assimilazione dello zinco. Alcune singole proteine agiscono diversamente e possono inibire moderatamente l'assimilazione di zinco, come nel caso della caseina (Lonnerdal B. 2000).

SINTESI DEI DATI

Numerosi studi clinici e dati sperimentali supportano l'evidenza che lo zinco ha un ruolo chiave per la salute umana e per l'integrità delle difese immunitarie. Carenze di zinco sono state rilevate in persone con HIV e sono risultate associate a deplezione dei CD4, progressione della malattia, incremento della mortalità (anche in pazienti trattati con HAART), maggiore incidenza di malattie opportunistiche, carenza della forma attiva della timulina. Supplementazioni con zinco in persone con HIV hanno determinato normalizzazione dei valori plasmatici di zinco, miglioramento della conta dei CD4, riduzione delle infezioni opportunistiche e altri effetti benefici. Lo zinco è però un minerale importante anche per la replicazione virale e si pone quindi, legittimamente, la questione se la supplementazione non possa favorire HIV. Un solo studio clinico del 1993 ha riscontrato un aumento del rischio di progressione in presenza di supplementazioni con zinco. Tutti gli altri studi (anche recenti) hanno invece registrato gli effetti positivi appena sopra richiamati. Essendo la supplementazione con zinco ad alte dosi immunosoppressiva si pone un problema di dosaggio. Nel corso degli studi clinici con risultati positivi sono stati utilizzati in sicurezza 45 mg/die di zinco (in forma Zn2+). Recenti ricerche su persone in trattamento con HAART hanno evidenziato che nella maggioranza dei casi i livelli dello zinco ematico migliorano; mentre in una parte delle persone permangono carenze e, proprio in queste persone, si ha un decorso meno favorevole della malattia e una deplezione maggiore di CD4. Questo fatto suggerisce che una minore replicazione virale possa determinare una maggiore frazione di zinco biodisponibile e, conseguentemente, una più consistente quota di zinco disponibile per le difese immunitarie. Nelle persone in cui questo non avviene permarrebbe una maggiore debolezza immunitaria. Riassumendo quanto passato in rassegna emerge che lo zinco, a dosaggi prossimi a 50 mg/die (comunque non superiori a 100 mg/die), sembra essere utile nelle persone con HIV, anche in coloro che, pur essendo in trattamento antiretrovirale, manifestano carenze di zinco e un peggiore quadro prognostico. Le supplementazioni con zinco devono però essere sempre prescritte e seguite da un medico, e assunte da persone sottoposte a regolare valutazione della carica virale e degli altri markers usualmente monitorati nell'infezione da HIV.

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