Piante medicinali e HIV: il problema delle interazioni farmacologiche

PREMESSA

Fin dai primi momenti di diffusione dell'infezione da HIV e dell'AIDS migliaia di piante medicinali sono state sottoposte a screening relativamente al loro potenziale antiretrovirale o immunomodulante. Numerose piante si sono rivelate attive in vitro contro questo virus (De Clercq E 2000; Mlinaric A e al 2000; Matthee G e al 1999; Vlietinck AJ e al 1998), avendo come target non solo la trascrittasi inversa, ma anche l'inibizione di proteasi e integrasi (Min BS e al 1999; Yang XW e al 1999; Hussein G e al 1999; Matsuse IT e al 1999; Kim HK e al 1999; El-Mekkawy S e al 1998), due enzimi particolarmente importanti nella replicazione virale. Purtroppo, come accade anche per altre patologie, se i dati in vitro non mancano molto pochi sono i dati clinici e questi, molto spesso, sono stati ottenuti attraverso studi che presentano corposi difetti metodologici. Sono stati condotti studi clinici in persone con HIV utilizzando piante medicinali ad azione antiretrovirale (Curcuma longa; Geissospermum vellosi; Glycyrrhiza glabra; Hypericum perforatum; Momordica charantia; Trichosanthes kirilowii) o immunomodulante (Aloe vera, Buxus sempervirens, Echinacea, Uncaria tomentosa, Viscum album, funghi come Grifola f., Lentinus e. e Ganoderma l.) dimostrate in vitro (vedi Bianchi A. e al 1997; Adamoli R. 1999). Per alcune di queste piante i risultati sono stati interessanti, ma insufficienti per trarre un bilancio esaustivo in merito alla loro efficacia e potenza. Il termine potenza sembra essere un fattore chiave nell'infezione da HIV. Infatti, diverse piante medicinali, pur manifestando una certa attività, difettano in potenza e la loro azione non può essere confrontata in quanto a risultati dose-risposta con la moderna terapia farmacologica di combinazione. Non dobbiamo però dimenticare che diverse piante medicinali si sono dimostrate particolarmente utili nel trattamento di patologie correlate all'infezione da HIV come nel caso della Melaleuca alternifolia nella candida (Jandourek A e al 1998), del Croton nella diarrea correlata all'AIDS (Holodiniy M. e al 1998) e della Cannabis contro nausea, inappetenza, cachessia (Gorter RW 1999; Schnelle M e al 1999). Contro l'herpes si sono poi dimostrate attive anche diverse piante medicinali africane prescritte alle persone con HIV e AIDS da guaritori tradizionali (Homsy J e al 1999). Attualmente, le piante medicinali vengono impiegate nell'infezione da HIV come terapie di supporto al regime farmacologico convenzionale, prevalentemente con lo scopo di contrastare gli effetti collaterali, come terapie per ottimizzare lo stato di benessere, per potenziare le difese e come opzione preventiva in persone con HIV che non richiedono ancora trattamento farmacologico.

IL PROBLEMA DELLE INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Quello delle interazioni farmacologiche è il vero problema emergente per le piante medicinali nell'infezione da HIV. In passato sono state realizzate solo poche ricerche riguardanti esclusivamente le interazioni fra cibo e farmaci. Sono note le ricerche inerenti al miglioramento della biodisponibilità di Saquinavir esercitata dal succo di pompelmo (Kupferschmidt HH e al 1998; Eagling VA e al 1999). Recentemente si è poi visto (in vitro) che il resveratrolo presente nel vino e nell'uva può potenziare l'attività di analoghi nucleosidi come ddi (didanosina), ddC (zalcitabina) e AZT (zidovudina). In particolare, la co-presenza di resveratrolo ha ridotto di 17.8 volte la concentrazione di ddI necessaria per determinare una IC90 e ha incrementato oltre 10 volte l'attività antivirale nei macrofagi (Heredia A e al 2000; Fremont L. 2000). Se le interazioni fra cibo e farmaci (Singh BN 1999) sono studiate da tempo e hanno originato attenzioni anche in ambito HIV-AIDS, lo stesso non si può dire per quanto attiene alle piante medicinali. La mancata attenzione in ambito convenzionale per questo aspetto ha probabilmente occultato un capitolo importante nella strategia di trattamento delle persone con HIV. Anche se è ragionevole pensare che l'attenzione per le interazioni sia emersa solo dopo il raggiungimento di combinazioni terapeutiche efficaci, al fine di conservare questa stessa efficacia. In generale sono conosciuti gli effetti collaterali e le interazioni farmacologiche di un certo numero di piante medicinali (Fugh-Berman A 2000; Miller LG 1998; Klepser TB e al 1999; Cupp MJ 1999; Ernst E. 1998), ma solo recentemente sono iniziati studi mirati ad indagare le possibili interazioni fra piante medicinali e farmaci utilizzati dalle persone con HIV. Le uniche piante che sono state finora indagate miratamente sono l'iperico, l'agio e la cannabis; tutte piante medicinali diffusamente utilizzate dalla popolazione in generale e dalle persone con HIV in particolare.

CITOCROMO p450

Fra le interazioni possibili, di particolare importanza sono quelle che possono incidere sulle concentrazioni ematiche di principio attivo. Fra le altre, l'induzione o l'inibizione di isoenzimi della famiglia del citocromo p450 può rispettivamente diminuire o aumentare le concentrazioni di farmaco, potendo determinare l'emergere di farmacoresistenze e fallimenti terapeutici (per sottodosaggio) o incremento di effetti tossici (per sovradosaggio). Tutto questo in un contesto già complicato dalla distribuzione polimorfa delle diverse isoforme di p450 a livello individuale che caratterizzano individui a fenotipo metabolizzatore rapido e lento che possono presentare, ad esempio, una clerance orale di mefenitoina da 100 a 200 volte diversa da individua a individuo (Fauci SA e al 1999). Ricordiamo brevemente che il p450 è un articolato sistema enzimatico diviso in famiglie (indicate dal primo numero; es p450-3), sottofamiglie (indicate da una lettera; es p450-3A) e da specifici isoenzimi (enzimi funzionalmente simili) indicati ancora con un numero (es: p450-3A4). Tornando ai farmaci anti-HIV ricordiamo che gli IP (inibitori della proteasi, un'importante classe di farmaci anti-HIV) seguono principalmente la via metabolica dell'isoenzima p4503A, ma anche di altri isoenzimi come il p4502D6 per il ritonavir. Non solo gli IP ma anche altre classi di farmaci come gli NNRTI (inibitori non nuclesidici della trascrittasi inversa) quali ad esempio l'Efavirenz (Sustiva) seguono la via del p4503A4 (Sande MA, Volberding PA e al 1999).

IPERICO

L'iperico (Hypericum perforatum) è una pianta comunemente utilizzata per combattere la depressione. Una ricerca realizzata negli USA ha dimostrato una interazione negativa fra Iperico e Crixivan (un inibitore delle proteasi). La somministrazione di Iperico ai dosaggi comunemente impiegati come antidepressivo (3 compresse giornaliere di estratto di iperico da 300 mg ognuna -900 mg totali-, titolate allo 0.3% di ipericina = 2.7 mg di ipericina/die) ha determinato una diminuzione della concentrazione ematica di Crixivan fino all'81%, con evidente rischio di farmacoresistenze e quindi di fallimento terapeutico (Piscitelli SC e al 2000). Dati preliminari avrebbero documentato anche la riduzione dei livelli ematici di Nevirapina (il Viramune, un NNRTI) in presenza di una co-somministrazione di Iperico (de Maat MM. e al 2001). Una ricerca farmacologica condotta su 13 persone ha evidenziato che l'iperico è un induttore di P450 3A4, implicato in numerose interazioni clinicamente significative tra farmaci (Roby CA 2000). L'attività dell'iperico sul citocromo p450 è stata confermata anche in vitro (Obach RS 2000). Sono state documentate clinicamente anche interazioni con warfarina e ciclosporina. Una nota della FDA (Food and Drug Administration) americana (FDA 2000) ha quindi controindicato l'utilizzo dell'iperico nelle persone con HIV in trattamento antiretrovirale. Infatti, proprio per il particolare meccanismo biologico coinvolto, non c'è ragione di pensare che l'iperico non interagisca con tutti gli inibitori della proteasi (e non solo il Crixivan) e con gli inibitori non nucreosidici della trascrittasi inversa. Siccome almeno uno di questi farmaci è solitamente presente nella terapia di combinazione contro HIV; chiunque sia in trattamento antiretrovirale non deve assumere iperico. Analoghe comunicazioni hanno emesso l'agenzia europea di valutazione dei medicamenti (EMEA/6321/00 del 28-02-2000) e vari organismi nazionali come il "Committe on Safety Of Medicines (CSM) inglese.

AGLIO

Relativamente all'aglio uno studio di farmacocinetica su 10 persone sane a cui sono stati somministrati aglio e Saquinavir (un inibitore delle proteasi) ha evidenziato che la co-somministrazione di aglio determina per il Saquinavir una diminuzione media AUC (Area sottesa alla Curva) del 51% e di Cmax (Concentrazione massima) del 54%. Inoltre, a 10 giorni dalla sospensione dell'aglio, i valori di AUC e Cmax si mantenevano ancora bassi, il 60-70% di quelli basali (Piscitelli SC e al 2001). Per quanto attiene al meccanismo d'azione recentemente sono state condotte ricerche in vitro finalizzate a valutare l'azione dell'aglio sul citocromo p450 e sulla glicoproteina p. Sono stati testati 10 prodotti a base di aglio (aglio invecchiato, aglio inodore, olio, aglio liofilizzato) e tre varietà di aglio fresco (comune, Elephant e aglio cinese). Dalla ricerca è emersa un'azione diretta dell'aglio sul citocromo p450 2C, 2D e 3A, mentre ha evidenziato un'interazione modesta verso la glicoproteina p (Foster BC e al 2001).

CANNABIS

Fra le persone con HIV è particolarmente diffuso l'utilizzo terapeutico della Cannabis per contrastare inappetenza, cachessia, nausea e vomito in corso di chemioterapia. I NIH (National Institutes of Health) hanno finanziato ricerche sulla sicurezza e sulle azioni terapeutiche della cannabis in persone con HIV; ricerche attualmente in corso presso l'Università della California ("General Hospital" di San Francisco). Uno di questi studi è stato finalizzato a valutare le interazioni a breve termine fra inibitori delle proteasi (Nelfinavir e Indinavir), cannabis fumata (sigarette di marijuana al 3.95% di THC) o dronabinol (2.5 mg die), un farmaco a base di THC (tetraidrocannabinolo), uno dei principi attivi della cannabis. Lo studio ha coinvolto 62 persone, ospedalizzate allo scopo di controllare e verificare meglio l'adesione al trattamento. Successivamente all'assunzione della cannabis fumata è stata osservata per Nelfinavir una diminuzione di AUC a 8 ore (-17% (p<0.04) e per Indinavir di Cmax (-21%, p<0.04); differenze che però non erano statisticamente significative se confrontate con analoghi parametri nel gruppo con dronabinol e placebo. Non è stato rilevato alcun cambiamento relativamente a carica virale e CD4 (Kosel B e al 2001). Un altro report (inerente sempre allo stesso gruppo di persone) approfondisce gli aspetti inerenti alla sicurezza, sottolineando come in persone in trattamento stabile con inibitori della proteasi la co-somministrazione di Cannabis non determini incremento di HIV-RNA, deplezione di CD4 e dei livelli serici di testosterone. (Abrams D e al 2001).

CENNI SU ALTRE PIANTE

Quello delle interazioni è un capitolo tutt'altro che chiuso e, se attualmente sono ancora pochi gli studi mirati sulle interazioni fra piante medicinali e farmaci anti-HIV, iniziano a sommarsi dati sperimentali sull'azione generale delle piante medicinali sul citocromo p450 3A4. Diverse piante si sono dimostrate attive su questa isoforma del citocromo p450 fra cui Hydrastis canadensis, Hypericum perforatum, Uncaria tomentosa, Echinacea angustifolia roots, Trifolium pratense, Matricaria chamomilla, Glycyrrhiza glabra (Budzinski JW e al 2000; Foster BC e al 1999). Anche il Ginseng, la Scutellaria, l'Aglio, il Cardo mariano (Silybum marianum), il principio attivo geniposide (presente in Gardeniae sp., Euphrasia officinalis e altre piante) e la melatonina, anch'essa presente in diverse piante medicinali, agiscono sul citocromo p450 (PI 2000).

LA GLICOPROTEINA-P

Infine, particolare attenzione viene prestata negli ultimi anni in ambito HIV anche all'azione sulla glicoproteina-p (gp-P), una proteina di trasporto transmembrana ATP-dipendente coinvolta nei processi di detossificazione cellulare come pompa di estrusione per espellere fuori dalle cellule sostanze potenzialmente dannose e in grado quindi di modificare le concentrazioni intracellulari dei farmaci. La gp-P è fra l'altro legata funzionalmente all'isoforma 3A4 del citocromo p-450, potendo modulare gli effetti degli inibitori e degli induttori di questo isoenzima. La gp-P esplica la sua azione su diverse "barriere" fisiologiche come quella emato-intestinale, del tratto genitale ed emato-encefalica. L'importanza assegnata alla gp-P è tale che recentemente viene ipotizzato di inibire la gp-P allo scopo di aumentare le concentrazioni degli antiretrovirali nel tessuto testicolare e cerebrale, i famosi "reservoirs" di HIV. Gp-P è soggetta a induzione e inibizione e quindi, la maggiore o minore espressione di gp-P, può giocare un ruolo chiave nelle concentrazioni di farmaci e nell'emergere di resistenze farmacologiche e di effetti tossici in persone con HIV (Andrade A. e al 2001). Una particolare attenzione andrebbe quindi posta anche nei confronti delle piante medicinali che agiscono su gp-P. Solo a titolo d'esempio ricordiamo che piante molto utilizzate come l'iperico (Durr D. e al 2000) e principi attivi come la silibina presente nel cardo mariano (Maitrejean M. e al 2000) agiscono anche su gp-P. Naturalmente, non è ragionevole scartare a priori ogni pianta medicinale che abbia una qualche azione sul citocromo p450 o sulla glicoproteina-P; a questa stregua molti cibi comuni come il succo d'arancia (Takanaga H. e al 2000) e il cavolo (Lampe JW e al 2000; Steinkellner H e al 2001) andrebbero automaticamente interdetti. E' invece necessaria una valutazione mirata accompagnata da appositi studi di farmacocinetica. In ogni caso, i dati disponibili suggeriscono che la prescrizione di piante medicinali a persone con HIV dovrebbe sempre essere accompagnata da una attenta valutazione della letteratura più aggiornata sulla singola pianta ed operata solo da medici appositamente formati e aggiornati.

CONSIDERAZIONI

In conclusione, abbiamo visto che esiste un problema emergente di interazioni fra piante medicinali e farmaci anti-HIV; queste interazioni possono determinare una diminuzione delle concentrazioni di farmaco con possibile fallimento terapeutico (anche per l'emergere di ceppi farmacoresistenti) o, diversamente, una sua maggiore biodisponibilità con possibile incremento degli effetti tossici. Sulla base dei dati attualmente disponibili le persone con HIV in trattamento con farmaci antiretrovirali non dovrebbero assumere prodotti a base di iperico e di aglio. La ricerca in questo campo è però solo all'inizio e non è difficile ipotizzare che verranno scoperte altre interazioni negative. I medici che prescrivono piante medicinali dovrebbero tenere costantemente presenze anche questo aspetto della prescrizione.

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