Kava: effetti terapeutici e sicurezza
Le recenti segnalazioni di effetti avversi hanno messo in fermento il mondo scientifico sull'utilizzo di Piper methysticum

di Roberto Adamoli (tratto da l'Erborista N° 1 di Gennaio 2002)

Diversi studi clinici hanno documentato la sicurezza e l'efficacia della kava contro l'ansia. Utilizzata da duemila anni è stata di recente associata ad alcuni gravi casi di danno epatico. Questa rassegna riassume quanto è stato documentato sull'utilizzo terapeutico, sui meccanismi d'azione, sui dosaggi e sulla sicurezza della pianta, con una sezione dedicata ai recenti casi di epatotossicità

INTRODUZIONE

La kava (Piper methysticum Forster; famiglia delle Piperaceae), anche conosciuta come Kava, Kava-Kava, Kawa-kawa, Ava o Awa, è una pianta perenne originaria della Polinesia occidentale (Tonga, Samoa, Fiji, Vanuatu …) fino a Tahiti. Le popolazioni locali la masticano (la saliva emulsiona la resina) e poi la mettono in infusione in recipienti di acqua calda, per poi consumarla nel corso delle cerimonie religiose. Gli indigeni ritengono che la ricetta sia un dono di un semidio figlio del sole, Tagaloa Ui. (Balick MJ. 1996; Campanini E. 1998). Le prime osservazioni scientifiche risalgono al XIX secolo, quando Lewin notò l'azione anestetica a livello locale della resina (Campanini E. 1998). In considerazione dei noti effetti la kava è stata studiata relativamente ai suoi principi attivi e ai possibili utilizzi medicinali. Diverse ricerche in vitro e in vivo hanno documentato la sua efficacia nel trattamento dell'ansia. La kava ha inoltre destato particolare interesse a causa di recenti studi epidemiologici che hanno rilevato una relazione inversa fra incidenza di tumori e consumo di kava nelle popolazioni del sud del Pacifico (Steiner GG. 2000).

PRINCIPI ATTIVI E MECCANISMO D'AZIONE

Gli estratti di kava contengono diversi composti fra cui kavapironi (anche detti kavalattoni) come kavaina metisticina, diidrometisticina, diidrokavaina, yangonina, demetossiyangoina; alcaloidi come la pipermetistina; flavonoidi come la flavokavaina A, B e C, una certa percentuale di olio essenziale e altri composti (Firenzuoli F. 2001). L'azione farmacologica prodotta da estratti interi di kava è risultata comparabile a quella prodotta da farmaci antipsicotico come aloperidiolo e clorpromazina (Duffield PH. 1989).
Nel 1998 Baum e colleghi hanno rilevato che, le reazioni rilassanti e lievemente euforizzanti, potrebbero essere determinate dall'attivazione dei neuroni dopaminergici del sistema mesolimbico. E' stato evidenziato che la struttura limbica, ed in particolare l'amigdala, sono i siti preferenziali d'azione sia della D,L-kavaina che dell'estratto intero (Holm E. 1991). Più recentemente è stato dimostrato che i kavapironi agiscono sui recettori GABAA dell'ippocampo e dell'amigdala (Jussofie A. 1994).
Sulla base di sperimentazioni su cervello di roditori inizialmente erano state escluse interazione fra la l'estratto di kava e alcuni kavapironi purificati con i siti di legame delle benzodiazepine e GABA (Davies LP. 1992) ma, oltre che da Jussofie (vedi sopra), di recente è stato dimostrato che i recettori GABAA, ma anche quelli della dopaminaD2, oppioide (mu e delta) e istamina (H1 e H2) potrebbero essere coinvolti nell'azione farmacologica della kava. Dalla ricerca è inoltre emerso che le foglie sarebbero più attive della radice (quella tradizionalmente utilizzata) con IC50 rispettivamente di 3 microgr/ml per le foglie e fra 5 microgr/ml (cultivar Nene) e 87 microgr/ml (cultivar Mahakea) per la radice. In questa ricerca sono stati testati cultivar diversi di kava contenenti però la stessa quantità di kavalattoni e, avendo ottenuto diverse attività farmacologiche, gli autori ipotizzano che anche altri costituenti possano giocare un importante ruolo. Da questa ricerca è anche emerso che i legami ai recettori di serotonina (5-HT6 e 5-HT7) e benzodiazepina sono stati inibiti solo debolmente dalle foglie e dalle radici dei diversi cultivar (Dinh LD 2001). Altri ricercatori, hanno invece osservato che cambiamenti nell'attività della serotonina (5-idrossi-triptamina) potrebbero essere coinvolti nell'induzione del sonno indotto da kava (Baum SS. 1998).
La metisticina e la kavaina inattivano i canali di sodio a livello dei neuroni dell'ippocampo (Magura EI. 1997). Il kavapirone sintetico (+/-)-kavaina riduce la corrente dei canali Na+ e Ca2+ (Schirrmachers K. 1999). Kavaina e diidrometisticina agiscono sui canali del calcio in termini additivi; mentre altre sinergie si ottengono combinando ipsapirone (Walden J. 1997).
Diversi alti dati sono disponibili in letteratura. Due kavapironi naturali, (+)-metisticina e (+)-kavaina, e uno sintetico, (+/-)-kavaina hanno evidenziato una potente inibizione (gli ultimi due più che la metisticina) della captazione di [3H]-noradrenalina (Seitz U. 1997). Recentemente è stato osservato che, l'azione ansiolitica degli estratti di kava, potrebbe essere in parte mediata anche dalla diidrokavaina (Smith KK. 2001). La kava esercita sugli animali un'azione neuroprotettiva, probabilmente mediata dai componenti metisticina e diidrometisticina (Backhauss C. 1992). Infine, è stato osservato che in un modello sperimentale di malattia di Parkinson indotta da MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina) la (+/-)-kavaina a 200 mg/kg previene completamente la riduzione di TH-immunoreattività e la perdita di neuroni nigra MPTP-indotta. I ricercatori affermano che la (+/-)-kavaina possa essere un nuovo candidato per futuri studi sulla MP e su altre malattie con iperattività glutamatergica (Schmidt N. 2001).
La kava inibisce i canali di calcio e sodio, agisce sul sistema dei neurotrasmettitori GABA, di glutamato, dopamina e serotonina. Questi dati supportano l'impiego clinico che viene fatto della kava. Principi attivi e meccanismi d'azione sono in parte noti, ma potrebbero essere coinvolti anche altri composti e meccanismi d'azione. E' inoltre evidente che molteplici sono i meccanismi d'azione e i principi attivi che sinergicamente concorrono a determinare gli effetti terapeutici documentati.

SPERIMENTAZIONI CLINICHE

La kava è stata impiegata in diversi studi sull'ansia. Nel 2000 è stata pubblicata una review e meta-analisi di Max Pittler e Edzard Ernst dell'Università di Exeter (Regno Unito). Il lavoro prende in esame gli studi clinici controllati verso placebo. Sono state identificate 14 pubblicazioni; sette delle quali sono state escluse perché riportavano dati già pubblicati (2), riguardanti la sola kavaina (4) o l'associazione kava e benzodiazepine (1) (vedi Pittler MH. 2001). I rimanenti sette studi (Kinzler 1991; Warnecke 1991; Volz 1997; Warnecke 1990; Singh 1997, 1998; Bhate 1989; Lehmann 1998) corrispondevano invece ai criteri adottati e sono stati inclusi nella review. Tutti gli studi hanno rilevato, in termini statisticamente significativi ( con valori di p compresi fra p<0.0001 e p<0.05, a secondo degli studi), la superiorità della kava sul placebo. Gli effetti avversi sono stati lievi e reversibili; nessun effetto grave a carico del fegato è stato segnalato. Inoltre, tre ricerche presentavano caratteristiche tali (medesimo dosaggio, HAMA (Hamilton Anxiety Scale) come principale misura, pazienti con HAMA =19) da poter essere incluse in una meta-analisi (Tab 1).

TABELLA 1 – Studi inclusi nella meta-analisi (kava verso placebo). Tratto da Pittler MH. 2000

Setting

* Il numero prossimo all’asterisco indica la dose giornaliera standardizzata di kavapironi

La meta-analisi sugli studi di tabella 1 ha rivelato una differenza significativa (rispetto il placebo) nella riduzione del punteggio totale HAMA rispetto alla baseline (differenza media ponderata 9.69; 95% IC, 3.54-15.83). Gli autori della review e meta-analisi concludono affermando che la kava è un trattamento relativamente sicuro e più efficace del placebo nel trattamento sintomatico dell'ansia (Pittler MH. 2000). Gli stessi autori giungono ad analoghe conclusioni nel corso di un'altra review realizzata nell'ambito della Cochrane Collaboration, un network di lavoro piuttosto rigoroso nella valutazione delle sperimentazioni cliniche. Anche in questo caso gli autori concludono che la kava è superiore al placebo e che gli eventi avversi sono "lievi, transitori e infrequenti" (Pittler MH. 2001). Successivamente alla realizzazione del lavoro di Pittler e al del 2000 sono stati pubblicati altri tre studi clinici verso placebo che hanno confermato le loro conclusioni. Nel corso di uno studio su 20 pazienti in ansia per attesa di referto istopatologico successivo a mammografia sospetta, la kava è stata superiore al placebo; non sono stati osservati effetti avversi (Neuhaus W. 2000). Un'altro studio randomizzato e placebo controllato ha rilevato la superiorità della kava sul placebo per quanto attiene al punteggio totale HAMA (p=0.01) e Bf-S (p=0.02), con una buona tolleranza (Malsch U. 2001). Ancora, nel corso di uno studio realizzato presso la Clinica di Ostetricia e Ginecologia dell'Università degli Studi di Siena, 40 donne in menopausa fisiologica o chirurgica sono state randomizzate a ricevere una terapia ormonale sostitutiva (TOS) con o senza kava. La combinazione ha determinato una maggiore riduzione del punteggio HAMA. Gli autori della ricerca concludono che la kava può rappresentare un eccellente strumento terapeutico per le donne in menopausa che soffrono di ansia e depressione; la kava accelera la risoluzione dei sintomi psicologici, senza diminuire l'azione della TOS (De Leo V. 2000).
Infine, recentemente è stata studiata la somministrazione di kava e di valeriana in 24 pazienti sofferenti di insonnia indotta da stress. I pazienti hanno ricevuto prima 120 mg/die di kava per sei settimane e, dopo due settimane di washout, 19 (5 hanno rinunciato) hanno ricevuto per altre sei settimane 600 mg/die di valeriana. La severità dello stress è stata alleviata nel corso di ambedue i trattamenti (p<0.01), così come l'insonnia (p<0.01). Non sono state osservate differenze fra i gruppi. Durante il trattamento con kava l'effetto collaterale più comune (12%) è stato un senso di instabilità. Non sono stati segnalati effetti avversi gravi (Wheatley D. 2001). Successivamente i pazienti sono stati trattati con la combinazione kava+valeriana, ma i risultati di questa ulteriore fase dello studio sono riportati nella parte sulle interazioni.
Tutte le ricerche concordano nel dimostrare che la kava presenta un'azione superiore al placebo e può quindi essere considerata efficace nel trattamento dell'ansia. Gli studi concordano anche nel rilevare un buon profilo di sicurezza con l'incidenza di lievi, transitori e reversibili effetti collaterali.

DOSAGGIO TERAPEUTICO

Negli studi vengono normalmente utilizzati in sicurezza e con efficacia 300 mg (100 mg X 3 al giorno) di estratto standardizzato al 70% di kavapironi (210 mg di kavapironi), come dettagliato nella parte clinica. In Italia difficilmente si trovano estratti standardizzati al 70% ma, conoscendo la titolazione è possibile determinare comunque un'assunzione giornaliera di 210 mg di kavapironi. Alcuni studi e scuole di pensiero prevedono l'impiegano di dosaggi diversi, comunque prossimi a quello appena indicato. E' necessario fare attenzione ai prodotti in commercio in quanto presentano una standardizzazione in kavalattoni fra il 15% e il 70%; fornendo così, a parità di estratto in toto, una diversa quantità di principi. Relativamente agli estratti di Kava dobbiamo infine notare che i livelli di kavapironi nella radice possono aumentare con l'irrigazione e la supplementazione con minerali; mentre possono diminuire con l'ombreggiatura; inoltre, cultivar diversi possono presentare diversi livelli di kavapironi (Lebot V. 1999). La standardizzazione dei prodotti immessi in commercio è quindi di particolare importanza. Prodotti non standardizzati potrebbero presentare quantità di kavapironi sostanzialmente diverse.

EFFETTI COLLATERALI E TOSSICITA'

Possiamo distinguere gli effetti collaterali in: effetti indesiderati di lieve entità; effetti tossici acuti e interazioni con farmaci. Quando si parla di effetti collaterali ci si riferisce normalmente ad effetti riscontrabili ai dosaggi terapeutici, ovvero a quelli indicati in terapia. Infatti molti farmaci, a dosaggi diversi da quelli terapeutici, provocano gravi effetti collaterali fino alla morte; circostanza esemplificata dai casi di suicidio espressamente indotto da assunzione di farmaci a dosaggi non terapeutici.
Per una maggiore chiarezza articoliamo la trattazione in quattro momenti: Reazioni collaterali dovute a dosaggi non terapeutici (sovradosaggio), effetti collaterali lievi a dosaggi terapeutici; effetti tossici acuti a dosaggi terapeutici o prossimi agli stessi e, infine, interazioni farmacologiche. Completano questa parte dati tossicologici su animali e altre informazioni attinenti.

Reazioni collaterali dovute a dosaggi non terapeutici

Come abbiamo visto nella parte introduttiva la Kava viene utilizzata da alcuni secoli a scopi terapeutici, ricreativi e rituali. Già nel 1800 i primi visitatori della Polinesia descrivevano l'utilizzo e assieme anche casi di intossicazione da Kava nei nativi. L'utilizzo cerimoniale di kava non ha sollevato particolari preoccupazioni se non in presenza di abuso, con assunzione di dosaggi molto levati. La kava, normalmente assunta nel corso delle cerimonie religiose, contiene circa 250 mg di kavapironi (Brown RP. 2001). Coloro che utilizzano la kava per fini ricreativi impiegano talvolta dosaggi molto più elevati, fino a 100 volte superiori a quelli terapeutici; nel corso di una ricerca sono stati segnalati utilizzi anche superiori a 100 volte (50.700 mg/die; media dei consumi in Mathews 1988; range 14.200 mg/die-62.800 mg/die). Stiamo quindi parlando di dosaggi impossibili per la persona che assume i normali prodotti in commercio. Nei consumatori abituali di elevate dosi, la kava è stata associata a turgidezza facciale, ematuria, anemia macrocitica, atassia, riflessi patellari aumentati, perdita di peso, perdita dei capelli, eruzioni cutanee, disturbi soggettivi della dispnea, disturbi visivi ed epatotossicità (Schultz V. 1998; Mathews JD. 1988; Brown R. 2001). In particolare questi dati sono stati documentati nello studio di Mathews (1988) che ha coinvolto 39 utilizzatori e 34 non utilizzatori di kava in una comunità di Aborigeni in Australia. Lo studio ha coinvolto 20 consumatori di dosi veramente elevate di kava (consumo medio settimanale di 440 gr; 62.8 gr/die) 15 di dosi elevate (valori medi: 310 gr/set; 44.2 gr/die) e 4 consumatori occasionali (valori medi: 100 gr/set; 14.2 gr/die). Accertamenti di laboratorio hanno riscontrato bassi livelli di albumina, proteine plasmatiche, azotemia e bilirubina; incremento del colesterolo HDL e dei livelli di gamma-glutamiltranspeptidasi (o gamma-glutamiltransferasi - yGT) (gli altri enzimi del fegato risultavano normali), anormalità nell'esame emocitometrico con aumento di volume dei globuli rossi, diminuzione delle piastrine e della conta linfocitaria e qualche ematuria. Elevate onde P sono comparse sugli encefalogrammi (ECG), compatibili con possibile ipertensione polmonare (Matthews JD. 1988). La kava a dosaggi 100 volte superiori la dose terapeutica (Hansel R. 1996) provoca un'eruzione ittiosiforme conosciuta come dermatopatia da kava (kavaismo), spesso accompagnata da irritazione dell'occhio (Norton SA. 1994). Si tratta di una dermatite squamosa a prima vista simile alla pellagra, anche se la carenza di niacina non sembra essere correlata a questa patologia; infatti, uno studio controllato e randomizzato con somministrazione di 100 mg di nicotinammide in 29 utilizzatori abituali di bevande a base di kava con dermopatia non ha rilevato alcuna differenza fra il gruppo trattato e quello placebo (Ruze P. 1990). Successivamente è stato ipotizzato che la dermatite possa essere correlata ad alterazioni del metabolismo del colesterolo (Norton SA. 1994). L'astensione completa dalla kava provoca comunque la risoluzione completa dei sintomi correlati a questa dermopatia.

Effetti collaterali a dosaggi terapeutici

Vengono riportati in letteratura i risultati di due studi osservazionali che hanno rilevato una bassa incidenza di effetti collaterali, rispettivamente del 1,5% e del 2.3%. Gli studi hanno coinvolto 7.078 persone (Schulz U 1998). Altri dati provengono dai numerosi studi clinici che sono stati condotti. Gli effetti secondari più rappresentati riguardano i disturbi gastrointestinali, le reazioni cutanee allergiche, l'emicrania e la fotosensibilità. Altri effetti collaterali possono essere la mancanza di energia, disturbi dell'accomodazione, stati di agitazione, sonnolenza e tremori (Brown R. 2001; Pittler MH. 2000; Schulz V. 1998; ). A livello neurologico sono stati riportati in letteratura 5 casi importanti conseguenti all'assunzione di kava. Un caso di coreoatetosi poi regredita spontaneamente è stato segnalato nel 1997 (Spillane PK. 1997). Sono stati anche descritti 4 casi in cui la kava ha indotto effetti neurologici di tipo extrapiramidale indicativi di un'azione antagonista nei confronti della dopamina, comprese reazioni distoniche e discinesia (Schelosky L. 1995). In studi di comparazione fra kava e oxazepam non sono emersi relativamente alla kava particolari effetti avversi sulla funzione conoscitiva, sull'acutezza mentale e sulla coordinazione (Singh Y. 1997; Munte TF. 1993), anche se sono stati segnalati casi di leggera affaticabilità mattutina e ridotta reattività mentre si guida (PDR 1998), come di atassia (Singh YN. 1983) sono stati segnalati.

Effetti epatotossici acuti a dosaggi terapeutici o prossimi agli stessi

Il BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte), l'Istituto Federale Tedesco sui Farmaci ha ricevuto 24 segnalazioni di epatotossicità in persone che assumevano kava (BfArM 2001); per 18 di questi casi il BfArM ha ritenuto che la correlazione con prodotti contenenti kava o kavaina fosse "probabile o possibile". In 5 casi l'evento avverso si sarebbe verificato in corso di assunzione della sola Kava, negli altri casi le persone assumevano anche altre sostanze e farmaci (ABC 2001). Nel 2001 sono stati pubblicati report riguardanti alcuni di questi casi. Si tratta di persone che si sono recate in ospedale con una sintomatologia simile (ittero, affaticamento, malessere, inappetenza) e a cui sono stati riscontrati gravi alterazioni a carico del fegato con le transaminasi [transaminasi glutammico-ossalacetica -GOT- (anche Aspartato aminotransferasi AS(A)T); transaminasi glutammico-piruvica -GPT (anche Alanina aminotransferasi -ALAT-] aumentate fino a 60-70 volte i valori normali (GOT fra 921 e 2.450 UI/L e GPT fra 1350 e 2430 UI/L), in uno dei casi sembra associate all'assunzione cumulativa di 60 gr di alcool (Russmann S 2001); mentre negli altri casi viene escluso l'utilizzo di alcool. Ugualmente consistenti sono risultate le alterazioni dei livelli di bilirubina totale e di fosfatasi alcalina. Due dei tre casi qui riportati hanno dovuto ricorrere a trapianto di fegato (Kraft M. 2001; Escher M. 2001), mentre in un caso (il meno grave) i valori sono tornati normali otto settimane dopo la sospensione della Kava (Russmann S. 2001). I tempi di protrombina risultavano normali e sono state escluse cause e sinergie con forme virali di epatite, infezione da HIV e altre cause eziologiche. Viene riportato che in due casi le persone assumevano 210-280 mg/die di kavalattoni (dosi uguali o prossime a quelle utilizzate nel corso degli studi (~ 210 mg/die)) e in un caso (Kraft M 2001) 300-400 mg/die. Escher e coleghi sottolineano il fatto che il consumo pesante di kava è stato associato a potenziale epatotossicità (vedi sopra Mathews 1988), ricordando poi che altre segnalazioni di epatite necrotizzante sono già state pubblicate (Strahl S. 1998). Relativamente a quest'ultima segnalazione (Strahl S. 1998) dobbiamo però ricordare che la kava veniva assunta assieme a paroxetina e un estroprogestinico e che la patogenesi del danno epatica non emerge chiaramente dai dati riferiti nel repot (Firenzuoli F. 2001b). Nel loro report, Russman S e colleghi, fanno inoltre notare che l'attività fenotipica del citocromo p4502D6 stimolato da debrisochima ha messo in luce il fatto che la loro paziente presentava una metabolizzazione lenta. Inoltre, il risultato istologico e quello del test di trasformazione linfocitaria erano compatibili con una reazione immunomediata e infine è stata evidenziata una concentrazione elevata di linfociti T reattivi alla Kava. Questo porta Russmann e colleghi ad ipotizzare che la carenza di citocromo p4502D6 possa essere un fattore di rischio per l'assunzione di kava (Russmann S. 2001). Dobbiamo infine ricordare che non sono ancora stati pubblicati i dati relativi ad alcuni casi, per ora segnalati alla sola BfArM.

Prove di tossicità e tolleranza negli animali

La DL50 dei kavalattoni somministrati per via intraperitoneale a diversi animali è compresa fra 300 e 400 mg/kg (Spillane PK. 1997), mentre nel topo la DL50 della diidrokawaina e diidrometisticina somministrata oralmente è rispettivamente di 950 e 1050 mg/kg. Negli animali testati la morte interviene per insufficienza respiratoria e cardiaca (Schelosky L. 1995). Sulla kava sono disponibili studi sulla tossicità in animali. Nel corso di studi sulla tossicità cronica (26 settimane) nei ratti (fino a 320 mg/kg) e nei cani (fino a 60 mg/kg) il dosaggio più elevata ha determinato solo lievi cambiamenti istopatologici al fegato e ai reni. Nel corso di valutazioni standard non sono emerse evidenze di effetti mutageni, teratogeni o genotossici (Hansel R. 1996; Fugh-Berman A. 1999). Uno studio nei topi non ha evidenziato lo sviluppo apparente di tolleranza (perdita di efficaia nel tempo) a dosaggi di 100 mg/kg per 7 settimane e, soltanto una leggera tolleranza, ai dosaggi di 150 mg/kg (Duffield PH 1991). Quest'ultimo dato sulla tolleranza ha conferme sull'uomo dove la kava non sembra sviluppare tolleranza (Scherer J 1998) né dipendenza (Muller B. 1999).

Altre informazioni

Allo scopo di individuale quale corrispondenza vi fosse fra i dosaggi consigliati dai medici e quelli indicati in letteratura e nei foglietti informativi è stata realizzata una ricerca in IMSH-Health, una banca dati che fornisce in maniera anonima l'accesso a un consistente volume dati su medici e pazienti tedeschi (oltre 1.000 medici pratici, 5 milione pazienti ed oltre 75 milione di prescrizioni). Dalla ricerca è emerso che nel 78% dei casi vengono prescritti dosaggi più elevati di quelli indicati e consigliati in letteratura e che frequenti sono anche i casi di sottodosaggio. Gli autori della ricerca ipotizzano che questi dati possano spiegare la ragione per cui la Kava è stata associata ad un certo numero di effetti collaterali e perché in altri casi sembra non funzionare (Schroder-Bernhardi D. 2001).

INTERAZIONI

Sono stati segnalati in letteratura casi di interazioni negative in pazienti che assumevano contemporaneamente alla kava alprazolan (Almeida JC. 1996) e l'anticolinergico levodopa (Schelosky L. 1995) in persona con malattia di Parkinson (MP). Da notare che nel caso segnalato da Almeida e colleghi la persona stava assumendo oltre a kava e alprazoplam anche terazosin e cimetina; quest'ultima peraltro può ridurre il metabolismo di un certo numero di farmaci e potrebbe quindi essersi trattato di un'interazione multi-farmacologica non dovuta alla sola kava (Fugh-Berman A. 1999). Proprio a causa della segnalazione di Schelosky si consiglia a titolo precauzionale alle persone con MP, o a rischio di discinesia e distonia, di non assumere kava (Brown R. 2001). Recentemente è stato invece osservato, come dettagliato nella parte sui meccanismi d'azione, che la kavaina potrebbe determinare un beneficio per la MP (Schmidt N. 2001). Infine, la kava può potenziare gli effetti sedativi degli anestetici e quindi non dovrebbe essere assunta nel periodo perioperatorio (prima, durante e subito dopo un'operazione) e, comunque, si dovrebbe sempre informare il medico nel momento della pianificazione dell'intervento (Ang-Lee MK . 2001; Larkin M. 1999).
Sono stati realizzati studi sull'interazione fra kava e alcool che hanno fornito risultati diversi negli uomini e negli animali. Un'azione sinergica fra alcool e Kava (impiegati a dosi ipnotiche) è stata riscontrata nei topi (Jamieson DD. 1990). Questo contrasta con i risultati di uno studio clinico su 20 volontari (Herberg KW. 1993) che hanno assunto 100 mg di estratto di kava tre volte al giorno per 8 giorni, con aggiunta di alcool (dose sufficiente per portare i livelli di alcool ematico allo 0,05%) ai giorni 1, 4 e 8. La ricerca non ha rilevato effetti aggiuntivi a quelli dell'alcool. E' possibile che si tratti di una questione di dosaggi e che la kava a bassi dosaggi non origini particolari interazioni. Comunque, diversi autori ritengono plausibile l'interazione kava-alcool e quindi, deve essere adottata cautela nell'associare la kava a limitate dosi di alcool.
Come accennato nella parte clinica Wheatley ha studiato l'impiego separato di kava e di valeriana nel medesimo gruppo di pazienti (Wheatley D. 2001). In un'ulteriore fase dello stesso studio [risultati in corso di pubblicazione (Wheatley D. in stampa) ma anticipati in Williamson EM. 2001] è stato rilevato che,la combinazione kava+valeriana, potenzia l'attività delle singole piante medicinali (p<0.005, specialmente nell'insonnia). Gli effetti collaterali sono stati lievi, presentandosi maggiormente nel gruppo di combinazione. In considerazione del reciproco potenziamento i dosaggi, in caso di combinazione, devono essere necessariamente rivisti (Williamson EM. 2001).

SINTESI DEI DATI SULLA SICUREZZA

Numerosi studi clinici e osservazioni epidemiologiche hanno evidenziato che la kava, se assunta ai dosaggi terapeutici (estratto intero standardizzato ~ 210 mg di kavalattoni), presenta solo lievi effetti indesiderati e qualche raro effetto collaterale più grave, che comunque regredisce alla sospensione della terapia (vedi parte clinica). Le revisioni finora realizzate evidenziano che la kava sembra essere una pianta sicura per i trattamenti di breve-termine di stress e ansia (Pittler MH. 2001; Pittler MH. 2000; Fugh-Berman A. 1999; Beaubrum G. 2000).
Recentemente sono stati segnalati alcuni gravi casi di effetti tossici a livello epatico in persone che stavano assumendo kava. Deve quindi essere compresa la discordanza fra quanto emerso in diversi e rigorosi studi clinici e i singoli casi di epatotossicità riportati. E' opportuno sottolineare che l'intervallo fra il dosaggio terapeutico/cerimoniale (in cui si manifestano effetti avversi lievi) e ricreativo (in cui possono verificarsi anche effetti avversi gravi) sembra essere veramente consistente (sull'ordine di decine di volte). Sembra quindi improbabile l'ipotesi del sovradosaggio introdotta da Schroder-Bernhardi e colleghi, anche perché in alcuni casi le persone colpite da epatotossicità acuta assumevano dosaggi prossimi a quelli consigliati. Non sembra quindi essere il dosaggio il fattore chiave.
Può non esservi contraddizione fra le evidenze degli studi e i singoli casi segnalati se si considera che, a causa della natura stessa degli studi clinici, questi presentano alcuni limiti. Ad esempio, la relativamente ridotta numerosità del campione non sempre permette di mettere in luce effetti collaterali ed avversi rari o, ancora, il ridotto tempo di osservazione impedisce di ottenere un dato certo su effetti a lunga latenza (Vitullo F. 1994). Solo gli studi epidemiologici pre-marketing o post-marketing possono meglio mettere a fuoco queste situazioni. Nel caso della kava disponiamo però di un certo (anche se limitato) dato epidemiologico antecedente all'immissione nel mercato. La kava infatti viene utilizzata da secoli per uso cerimoniale (a dosaggi simili a quelli terapeutici) e ricreativo (talvolta a dosaggi molto elevati). Non sembrano essere state segnalate situazioni di epatotossicità analoghe a quelle recentemente descritte, nonostante ci sia un interesse e un'attenzione verso la kava da secoli. Disponiamo inoltre dei dati di Mathews e colleghi riferiti a consumatori di dosaggi enormi in cui viene segnalata (a quei dosaggi) epatotossicità, come indicato dai valori elevati di yGT (ma le altre transaminasi risultavano nella norma). L'insieme dei dati presentati da Mathews suggerisce una compromissione epatica, ma non dobbiamo dimenticare che gli indicatori di danno epatico di maggiore utilità clinica, come GOT e GPT, non vengono segnalati come alterati e che alterazioni delle yGT possono essere associate anche a danno pancreatico, cardiaco, renale, polmonare, così come a diabete; ed inoltre, in presenza di epatopatia, le yGT sono correlate ai livelli di fosfatasi alcalina di cui non si ha notizia nel lavoro di Mathew. Infine, le alterazioni dei livelli di proteine seriche sono più spesso indicative della capacità di sintesi, piuttosto che di danno epatocellulare (Harrison, 14à Edizione 1999). Nell'insieme, in Mathews viene segnalato un problema epatico, ma la natura e il tipo di danno non è così certa. Invece, nei recenti casi di epatotossicità, siamo in presenza di basse dosi che causerebbero alterazioni radicali dell'insieme del pool delle transaminasi indicative di danno epatico (GOT, GPT ecc.). Non sembrano inoltre presentarsi segni di dermatopatia da kava, che invece si manifestano frequentemente ad alti dosaggi. E' quindi plausibile ipotizzare che, dopo aver accertato se i gravi effetti avversi sono dovuti alla kava, uno dei campi di verifica dovrebbe essere quello degli effetti avversi rari, dovuti a una suscettibilità individuale. Russmann e colleghi ipotizzano in tal senso che possa essere coinvolta una carenza di citocromo p4502D6. In realtà, per quel che si conosce dei casi documentati, potrebbero essere coinvolti anche meccanismi diversi.
I casi verificatesi sono gravi ed è necessario che venga fatta urgentemente chiarezza attraverso una attenta valutazione retrospettiva che prenda in considerazione tutti i casi verificatisi, gli esatti prodotti coinvolti (standardizzazione, possibili contaminazioni con metalli pesanti, solventi etc) anche attraverso analisi di lotti specifici; eventuali peculiarità metaboliche comuni delle persone colpite (come l'attività del p4502D6), tests di interazione e di metabolizzazione epatica della kava in vitro e in vivo, e ogni altro accertamento pertinente e dovuto. In tal senso sono già state prese iniziative, non solo istituzionali. La più nota organizzazione no-profit impegnata nella formazione scientifica sulle piante medicinali (American Botanical Council) negli USA, dopo aver ricordato che quanto segnalato è in contraddizione con quanto documentato per la kava, sta valutando l'opportunità di istituire una commissione scientifica indipendente che analizzi tutti i casi di epatotossicità segnalati (ABC 2001).

In conclusione dobbiamo ricordare che la kava è controindicata in gravidanza, durante l'allattamento e nelle depressioni endogene. Controindicata è anche l'associazione con levodopa, benzodiazepine, barbiturici e altri psicofarmaci. I trattamenti non dovrebbero protrarsi oltre i tre mesi, dopo i quali è consigliata una sospensione. Infine, data l'azione irritante, l'assunzione deve essere evitata in presenza di infiammazioni croniche delle vie genito-urinarie. (Refit 1996; Comissione E 1990; Almeida JC. 1996). La kava dovrebbe inoltre essere evitata in presenza di epatopatie (Firenzuoli F. 2001). Infine, nonostante la presenza di alcuni dati contrastanti fra tests sull'uomo e sugli animali, la kava dovrebbe essere assunta con una certa cautela da parte delle persone che assumono alcolici (Jamieson DD. 1989; Firenzuoli F. 2001).

CONSIDERAZIONI FINALI

La kava è una pianta la cui efficacia terapeutica contro l'ansia è stata documentata coerentemente in vitro e in vivo, anche nel corso di numerosi studi clinici che hanno fornito sempre risultati fra loro coerenti. Anche i risultati di una meta-analisi portano alla conclusione che la kava è efficace e sicura nel trattamento dell'ansia. Nel corso delle sperimentazioni cliniche non sono emersi eventi avversi gravi irreversibili. Eventi avversi che non sono noti neppure nelle popolazioni dell'Oceania che ne fanno un utilizzo ordinario nel corso di cerimonie religiose e momenti conviviali. Sono noti effetti avversi solo in caso di abuso di kava, a dosaggi diverse decine di volte superiori a quelli normalmente impiegati in terapia e nelle cerimonie. Recentemente sono però stati segnalati gravi eventi avversi con epatotossicità che sono stati associati all'utilizzo di kava. Esiste una forte contraddizione, fra quando finora risaputo e dimostrato e quanto recentemente emerso. La gravità degli eventi avversi e la contraddizione appena menzionata impongono una doppia cautela. Doverosi accertamenti e ricerche dovranno dirimere la questione.

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